肾移植后高血压的发病机理

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摘要
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/ S0 q5 {+ s" Q2 E肾移植术后高血压的发病率较高，常导致心血管疾病及 死亡率增高。
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本文对肾移植后高血压的发病机制进行综 述，以利于对移植后高血压的病因作出正确诊断，并给 予恰当的治疗。 高血压是慢性肾功能不全常见的并发症。尿毒症的很多并发症均能通过成功的肾脏移植得到纠正，然而代表性的研究已经表明超过70%的移植受者患有高血压，而且在这类人群中心血管疾病的发病率和死亡率较普通人群明显增高。因此对移植后受者高血压的发生机理及治疗进行深入研究，对于降低移植后危险因素，提高受者和移植肾长期存活具有重要意义。本文对近年来关于肾移植术后的高血压发病机制的研究成果进行综述，以利于在临床工作中对移植后高血压的病因作出正确诊断，并给予恰当的治疗。
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    1. 供者来源的高血压

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肾移植术是评估肾脏在血压调节中重要性的一种方法。采用血压正常和遗传性高血压大鼠进行交叉移植研究已经证实，受者的血压水平与所移植的肾脏相伴随，即来自高血压动物的移植肾导致受者的血压升高，反之亦然。在这些实验中所使用高血压同系繁殖品系的F1杂交鼠，可在没有免疫抑制剂的情况下存活，从而排除了其他可使血压升高的因素。类似的实验还证实，导致肾脏结构破坏的移植前供体高血压可通过非遗传机制传给受体。 这种由非遗传机制所导致的受体高血压更接近或类似于人体移植，因为明确的遗传同质性在供者与受者是较难达到的。但是，在自体双肾切除后接受硫唑嘌呤和/或激素的移植肾功能良好（排除自身肾脏和钙调素抑制剂对血压的影响）的患者中，高血压发生率约20%，与普通人群的发生率相当。Guidi等人发现接受有阳性高血压家族史供者肾脏的受者其血压高于那些接受正常血压家系供者器官的受者。Strandgard和Hansen的研究也获得类似结果，他们发现接受死于蛛网膜下出血供体的肾脏（患高血压的概率较高）的受者在移植术后其血压水平高于接受外伤致死供体肾脏的受者。 相反，有报道原发性高血压可以通过成功的肾移植得到治愈。Curtis等人观察到六名因严重原发性高血压导致肾硬化症而引起的终末期肾功衰的患者在接受了血压正常的年轻供者的肾脏后血压降至正常，而且这些受者在移植前已经有很多其他终末器官损害的高血压临床表现。
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    2. 免疫抑制剂
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! L$ I. t1 s: M9 A8 z肾移植领域的突破性进展是新的免疫抑制剂的使用，而由免疫抑制剂所导致的高血压也是不容忽视的。一些常用的免疫抑制治疗对血管舒缩张力的调节有明显的影响。

, w/ _$ v3 {; ^( U- k    2.1 环孢素A 环孢素A（CsA） 相关的高血压不仅在移植受者，同时也在自身免疫性疾病患者中被确认。CsA可通过对内皮素、一氧化氮和前列腺素合成的影响而对脉管系统发挥直接作用。内皮素由内皮细胞合成并释放，与分布在血管平滑肌细胞上的相应受体结合后，促进钙离子从细胞外间隙和浓缩的细胞内储存流入胞液，导致血管收缩。CsA对内皮细胞功能有明确影响，被认为是内皮细胞复制的抑制剂。在分子水平，CsA 可抑制钙离子及钙调蛋白与磷酸（酯）酶依赖性钙调素的相互作用，导致前内皮素1基因的激活，最终使内皮细胞中内皮素-1mRNA含量增加。在相同肾功能状态下使用CsA的移植患者其内皮素-1水平明显较使用传统免疫抑制剂的个体高。大鼠实验显示：抗内皮素抗体能逆转CsA所诱导的肾血流和入球小动脉阻力的变化。除了增加内皮素活性外，CsA还可增加内皮素的敏感性。在用CsA 治疗的Wistar-Kyoto大鼠的肠系膜动脉中,内皮素受体的mRNA的表达增加。然而,增加内皮素的释放或敏感性，并非必然导致血压升高.因为血管张力是通过血管收缩和舒张两种力量的微平衡来调节的,其还涉及到一氧化氮（NO）系统。NO是由L-精氨酸经G-蛋白活化而形成。NO以溶解形式经细胞膜扩散进入并激活鸟苷酸环化酶，使三磷酸鸟苷（GTP）转化为环磷酸鸟苷（GMP）。GMP的增加导致肌球蛋白的轻链去磷酸化，最终引起血管松弛。使用L-NMMA可抑制一氧化氮/L-精氨酸，致使血管收缩。 CsA与激素联用还可抑制或对抗其他扩血管因素，如通过人脐静脉内皮细胞产生的前列腺素I的释放。 CsA不仅可维持局部血管收缩的张力,还可通过激活交感神经系统,导致血管收缩和由于钠重吸收增加而引起的血容量滞留。后者可通过使用α-受体阻滞剂哌唑嗪而被阻止。 在慢性CsA肾病的实验模型中有确凿的证据显示体内肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）是被激活的，而CsA激活人体RAAS的作用机制至今尚未完全阐明。动物实验显示使用CsA后肾球旁细胞肾素的产生和分泌增加，但对CsA治疗患者的血浆肾素水平测定结果却与动物实验相反。 尽管存在上述矛盾，但有研究显示，长期使用CsA治疗的患者呈现球旁细胞增生，若将免疫抑制剂换为硫唑嘌呤，这种增生是可逆的。此外研究还显示，CsA还可能通过上调血管紧张素Ⅱ受体密度来影响RAAS。 在接受CsA治疗的自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎、葡萄膜炎、银屑病或重症肌无力的患者中，高血压的发生率也增高。122例接受CsA治疗的银屑病患者有29例发展为高血压，并且随着治疗时间增加，高血压的发生率增加。

% m. ]: x7 G6 d1 g) W0 \    2.2 FK506（他克莫司） 尽管FK506免疫抑制作用的分子机制与CsA很相似，但多数研究认为，FK506相关高血压的发病率较CsA显著降低 。美国多中心研究比较了FK506与非微乳化环孢素（山地明）在肾移植中的有效性及耐受性，结果显示FK506组需要抗高血压治疗的患者明显少于环孢素组。欧洲多中心的FK506和微乳化环孢素在肾移植中应用的比较研究中6个月的数据同样显示：FK506组新发生的高血压或高血压恶化者明显少于CsA组。关于两种药物对血压不同作用的一种解释是CsA能更有效地影响磷脂酶C和钠-钾-ATP酶的活性；而且，CsA诱导肠系膜动脉中内皮素转录的作用明显强于FK506。另一篇报道认为FK506是一个有效的NO合成酶抑制剂，可减少NO的合成与分泌，此作用与CsA明显不同。
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    2.3 雷帕霉素 与FK506和CsA相比，雷帕霉素是一个与钙调素没有相互作用的新型免疫抑制剂，被认为对血压没有影响。

    2.4 激素 在器官移植术后，皮质类固醇是免疫抑制治疗的重要部分。由盐皮质激素所引起的血容量扩张仅能部分解释这类药物的促血压升高的特性。糖皮质激素可增强血管加压物质如去甲肾上腺素等对血管平滑肌细胞的作用。Hricik等人发现严重高血压的患者尤其能从撤除激素中获益，反之在轻度高血压患者仅能观察到较小的作用。一些研究发现，减小皮质类固醇剂量对控制高血压的作用较小，还有人报道即使小剂量使用皮质类固醇也可通过产生高血容量而引起或使高血压恶化。在一篇综述中，皮质类固醇相关性高血压的发生率估计为15%。Taler等人总结几个研究指出，激素的每日剂量和累积剂量可影响高血压的发生率。使用CsA的肾移植患者在撤除激素后能够减少抗高血压治疗。此外，撤除激素还可通过减轻体重来影响血压。Bengt报告，FK506加大剂量强的松组高血压的发生率比小剂量强的松组高出一倍，分别为63%和32%（P〈0.05 )。
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  X$ ?+ y9 e+ U    3. 移植肾动脉狭窄 移植肾动脉狭窄是移植术后常见的外科并发症，其发生率为1.6%-16%。 Goldblatt 于1934年所建立的著名的钳夹肾动脉引起高血压的实验动物模型为肾血管性高血压的研究奠定了基础。肾动脉狭窄导致肾脏缺血后，肾小球入球小动脉的内皮细胞即对腔内膨胀压的降低产生反应，表现为肥大、增殖、胞浆内的内分泌性颗粒增加，产生大量的肾素，最终转化为血管紧张素Ⅱ并导致醛固酮分泌增加而发挥作用。移植肾动脉狭窄在肾移植术后高血压的作用随着认识和诊断水平的提高愈来愈受到重视。对怀疑有移植肾动脉狭窄的患者可测定其移植肾静脉及周围血中的肾素、血管紧张素、醛固酮等生化指标；彩色多普勒超声可观察移植肾动脉以及移植肾血流及血流指数变化；采用MRI对移植肾动脉进行造影能够显示狭窄的部位和程度；数字减影血管造影能明确有无狭窄及狭窄程度和部位，并可同时行气囊扩张术进行治疗。

0 h! Q. h* k8 p" Z    4. 排斥反应 是否发生排斥反应是影响移植物长期存活的重要因素之一，由排斥反应所引起的高血压在临床中应该受到重视。此外不同时期排斥反应引起高血压的机制及预后是不同的。 1、急性排斥反应：主要导致肾实质水肿、入球小动脉肿胀而 2、 使 管腔狭窄，继发引起移植肾缺血和肾素、血管紧张素增加。也有报道认为急性排斥反应所致的高血压除与肾素活性增加外，同时也与体液潴留有关。 3、 慢性排斥反应：目前认为慢性排斥反应引起肾内小血管内 膜及平滑肌增生、肾内动脉纤细、部分肾血管消失、小球及间质纤维化、肾脏萎缩。此时的高血压则很难控制。 5. 自体肾疾病所致高血压 自体肾疾病对移植术后高血压发病的作用由于缺少证据往往难于评价，唯一可以获得的证据是通过对自体肾脏切除后高血压的消退来确定，但自体肾脏的切除是有一定风险的。Yasamura等人报告，自体肾脏切除术后1月内平均血压从160/110降至129/80mmHg。但在为期6年的随访后，其血压水平与未行自体肾切除的对照组相似。显然，自体肾切除的效果主要在短期内显示，在以后阶段中，移植术后的其他因素（特别是移植肾的分泌功能）支配血压的调节。研究还发现自体肾脏可通过释放促红素导致红细胞增多症，从而引起高血压；同时发现使用转化酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂能减少血红蛋白值。肾小球肾炎或高血压性肾硬化是常见的肾脏原发病。少数受者术后发生复发性肾小球肾炎，多见于原来患有急进型肾炎、抗基底膜肾小球肾炎、膜增殖性肾小球肾炎，局灶硬化型肾炎等肾脏疾病。怀疑自体肾引起的高血压，可行自体肾动脉造影，分别测量双肾静脉的肾素含量及尿酶含量即可确定。对于内科治疗无效的肾性高血压，可采用自体肾切除。 小结： 肾移植术后高血压的发病率较高，常导致心血管疾病及死亡率增高，是影响人、肾长期存活的重要危险因素。深入了解肾移植后高血压的病因及发病机理，针对病因给予相应治疗对于改善移植肾长期存活具有重要意义。

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