骁悉在内科肾脏病治疗中的应用

kql · 发表于 2008-9-19 17:44:07

内容导读：吗替麦考酚酯(myc叩henolatemofetil，骁悉MMF)于20世纪90年代初开始在国外应用于器官移植，取得了很好的抗免疫排斥疗效，同环孢素A一样，这就致使内科医师考虑将其用于内科免疫介导性疾病的治疗，包括肾脏病治疗。
 吗替麦考酚酯(myc叩henolatemofetil，骁悉MMF)于20世纪90年代初开始在国外应用于器官移植，取得了很好的抗免疫排斥疗效，同环孢素A一样，这就致使内科医师考虑将其用于内科免疫介导性疾病的治疗，包括肾脏病治疗。
 
     应用骁悉MMF治疗内科肾脏病，我国起步于1997年，是世界起步最早的国家之一。最初应用于狼疮性肾炎的治疗，继之应用于难治性原发性肾病综合征的治疗，而后推广至广泛的内科免疫介导性肾脏病治疗。下面将对近10年来的应用概况做一简介，并且谈谈自己的看法，供读者参考。
 
l适应证
 
根据文献报道．骁悉MMF可以应用于多种免疫介导性肾脏病治疗，此处只着重介绍3种常用肾脏病。
 
1．1狼疮性肾炎国内外已有大量报道显示，骁悉MMF能有效治疗活动性狼疮性肾炎(狼疮性肾炎Ⅳ型、Ⅲ型活动，或V+Ⅳ型、V+Ⅲ型活动)．与肾上腺糖皮质激素(以下简称激素)联合治疗能使系统性红斑狼疮及狼疮性肾炎活动缓解。骁悉MMF不但能用于狼疮性肾炎诱导缓解治疗，而且还能用于缓解后维持治疗。有学者将骁悉MMF治疗狼疮性肾炎的疗效与环磷酰胺作了比较，认为前者优于后者，但是看法并未统一，笔者认为，一定要得出两药的疗效哪个更好似无必要，在临床实践中两药可以互补性地选用。
 
1．2原发性肾病综合征在激素依赖或激素抵抗的难治性原发性。肾病综合征中，病理类型为微小病变病、系膜增生性肾炎者，骁悉MMF与激素联合治疗疗效肯定，能显著增加疾病缓解率；病理类型为膜性肾病、局灶节段性肾小球硬化者，骁悉MMF联合激素也有一定疗效，能使疾病缓解率提高，笔者认为膜性肾病疗效似更好。所以，属于上述病理类型的难治性肾病综合征患者，均可用骁悉MMF替代细胞毒药物进行治疗。但是，骁悉MMF与环孢素A一样，对病理类型为膜增生性肾炎(又名系膜毛细血管性肾炎)者，疗效甚差。
 
1．3系统性小血管炎肾损害同狼疮性肾炎相似，骁悉MMF联合激素治疗抗中性粒细胞胞浆抗体(ANcA)相关性小血管炎肾损害疗效肯定，同样能用于疾病诱导缓解治疗及缓解后维持治疗。有学者报道，骁悉MMF联合激素治疗过敏性紫癜肾炎也能获较好疗效，但是笔者认为这尚需更多临床观察验证。
 
2骁悉MMF用药原则与方法
 
在I临床应用骁悉MMF治疗内科肾脏病时，既要遵循一般用药原则，更需提倡个体化治疗，这样才能最好发挥药物疗效及减少副反应。．
 
2．1起始剂量20世纪90年代初，西方国家用骁悉MMF防治器官移植免疫排斥时，起始用量为3．0g／d。20世纪末我国开始用骁悉MMF治疗内科肾脏病时，根据国人体质，专家们建议将起始剂量定为1．0～2．0g／d，经过10年实践验证，这一剂量范围十分适用。在临床具体应用时，绝大多数患者起始剂量为1．5g／d；病情偏重、体表面积偏大的患者，起始剂量为2．0g／d；仅体表面积很小的极少数患者，起始剂量才用1．0g／d。 饭后服药会减少骁悉MMF肠道吸收，降低疗效，所以应该每日2次空腹服药。但是，服用骁悉MMF初，患者常有胃肠反应，空腹服药能使胃肠反应加重。所以，对这种胃肠反应重者，起始剂量应小，待胃肠耐受后再逐渐加量至足量。
 
2．2治疗疗程国内学者对骁悉MMF治疗内科肾脏病的疗程摸索了很久，现在对狼疮性肾炎及系统性小血管炎的看法已较一致，认为上述起始剂量应服用半年，然后再逐渐减药至维持量，维持量应为0．75～1．00g／d，至少需服用2年或更长时间。但是，对原发性肾病综合征的疗程看法似乎还未完全一致，有学者认为，可以参考狼疮性肾炎及系统性小血管炎的用法，可是笔者认为应有区别，我们自己的用法是：起始剂量服用半年，然后用半年时间逐渐减药至维持量，维持量为0．5∥d，继续服用半年至1年。骁悉MMF不应在较大剂量时突然停药，否则患者病情将反跳。
 
2．3联合用药为保证良好疗效，如果无激素禁忌证，骁悉MMF均应与激素联合治疗，包括疾病诱导缓解治疗及缓解后维持治疗。有学者建议，两药合用时可适当减少激素用量(如将激素起始量减为0．8mg／d)。笔者认为，此意见可予考虑，如此可以减少药物副反应。如果存在激素应用禁忌证时，骁悉MMF可不可以联合其他免疫抑制剂应用?可不可以单独应用?笔者认为均可据情(疾病病情、药物配伍后作用及副反应、患者经济能力等)考虑。
 
2．4注意事项骁悉MMF的蛋白结合率高达97％，故肾病综合征低蛋白血症时，其血中游离态药物浓度将增高；骁悉MMF的代谢终产物主要从尿排泄，故严重肾功能损害(肾小球滤过率<25Ⅱ—L／min)时，药物可能体内蓄积。为此，具有上述情况的患者，骁悉MMF用量应适当下调。另外，含铝、镁的抗酸药及铁剂能减少骁悉MMF肠道吸收，应尽量避免合用。
 
3副反应
 
总体来讲，骁悉MMF的副反应较环孢素A及细胞毒药物等免疫抑制剂轻，但是少数患者仍可能发生严重感染致死，必须引起注意。
 
3．1胃肠反应应用骁悉MMF治疗之初，胃肠反应十分常见，包括腹痛、腹胀、腹泻或便秘、恶心、呕吐等，发生率高达lO％。此胃肠反应多在持续服药数天至数周后自动消失，正如前述，反应重者可减少骁悉MMF起始用量，待其适应后再逐渐加至足量。因为严重胃肠反应而不能坚持服药者甚少。
 
3．2感染骁悉MMF免疫抑制作用强，对器官移植或免疫介导性疾病疗效好，但是与此相伴的是严重感染发生率高，包括如下各种微生物感染。
 
3．2．1病毒感染在20世纪90年代末，我们初用骁悉MMF时即发现患者很易发生严重带状疱疹感染，而现在更已见过巨细胞病毒感染、EB病毒颅内感染等严重病毒感染。所以，服用骁悉MMF治疗的患者出现不明原因发热，即应化验巨细胞病毒等病毒抗体。如果病毒感染诊断和治疗及时，抗病毒药物均能获得很好疗效。
 
3．2．2细菌感染骁悉MMF治疗同样容易诱发各种细菌感染，与激素并用时还可能导致结核复发及扩散。细菌感染发生后应及时选用敏感抗生素治疗；出现血行播散结核更需用三四种或更多种抗结核药联合应用，否则可威胁生命。
 
3．2．3真菌感染骁悉MMF治疗虽也可诱发念珠菌、曲霉菌等真菌感染，但是笔者认为其发生率较低，主要发生在并用大剂量激素及广谱抗生素的衰弱患者。发现后即应尽早进行抗真菌治疗。
 
3．2．4卡氏肺囊虫感染这是最值得注意的感染，患者病死率极高。国内在服用骁悉MMF治疗的患者中已陆续发现此类严重感染。临床疑诊后要及时采集下呼吸道分泌物做病原体检查，并及时给予复方磺胺甲基异恶唑等药物治疗。这类患者常有混合感染及呼吸衰竭，均应相应处理。处理上述各种感染时，如果感染较重，均应暂时停用骁悉MMF。
 
3．3骨髓抑制骁悉MMF的骨髓抑制比环磷酰胺等细胞毒药物轻，但是仍能发生，尤其在用药一段时间后出现，包括外周血白细胞减少和(或)贫血，血小板减少较少见。狼疮性肾炎患者外周血出现上述改变时，首先要鉴别是狼疮活动还是骁悉MMF副反应，骨髓检查能提供重要帮助。骨髓抑制明显时要及时减、停骁悉MMF，减、停骁悉MMF后骨髓功能常能逐渐恢复，必要时还可注射粒细胞集落刺激因子和(或)促红细胞生成素进行治疗。
 
3．4肝功能损害骁悉MMF治疗过程中，少数患者可能出现血清转氨酶一过性增高，但一般不出现黄疸。血清转氨酶轻度升高的患者，可在保肝治疗同时继续服用骁悉MMF，多数患者在2—4周内转氨酶即恢复正常。只有血清转氨酶持续不降、甚至明显升高的患者，才停用骁悉MMF。骁悉MMF导致肝功能损害的原因不清，虽然药物直接损害肝脏的可能不能排除，但是肝炎病毒或其他嗜肝病毒(如巨细胞病毒、EB病毒等)被骁悉MMF激活，进而损害肝脏的可能更需小心除外。所以，骁悉MMF治疗过程中出现血清转氨酶升高的患者，都应针对上述病毒进行相关检验。 

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