[转贴]器官移植后糖尿病研究进展

大光

天津市人民医院  吴谊青、王少艳 [综述]  尤刚 [审校]

   
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外科技术的日臻成熟、组织配型技术的改进、现代免疫抑制治疗方案的应用，极大地延长了移植器官和受者的存活时间，拓宽了移植器官的种类，移植作为一种成熟的外科治疗手段，越来越广泛地应用于临床，与移植相关的并发症成为关注的热点，移植后糖尿病（PTDM）是肾移植后的常见和严重的并发症，与移植后移植物的失功能和受者的存活关系密切。笔者就PTDM的病因、发病机制、对患者的影响及治疗选择作一综述。
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5 ~' D5 ?+ R# x  o( u1        PTDM定义
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. C6 s* k# o5 X* P" A3 S6 jPTDM是指移植前无糖尿病史的移植患者术后发展为持续性高血糖。诊断标准与普通糖尿病的诊断标准一致，存在糖尿病症状、随机血糖大于11.1mmol/L或空腹血糖大于7.0mmol/L或糖耐量试验（OGTT）2h血糖大于11.1mmol/L。Hoban等报道，在PTDM，糖化血红蛋白（HbA1c）水平是一个比空腹血糖（FBG）水平更敏感的检验指标，所有患者中10.1%和黑人中19.4%存在HbA1c的升高。HbA1c应该被作为PTDM的筛查指标，尤其对于非裔美国人。各中心报道的PTDM的发病率从4%～41%不等，这种差别是由于筛查标准不一致等因素所致。多数PTDM发生在移植后一年，属于继发性糖尿病，其病情逐渐发展，发病过程与2型糖尿病类似，有时也可能出现酮症。
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9 ^* _* ^5 r  ^& J2  PTDM的病因

) {1 a% e+ `/ m. v; z2.1 免疫抑制剂  目前已公认，免疫抑制剂类固醇激素、环孢素（CSA）、他克莫司（FK506）对PTDM的发生有着重要的促进作用。大量研究表明，类固醇激素使用的时间和剂量是PTDM的独立危险因素。钙神经蛋白抑制剂（CNI）出现后PTDM发病率降低，因为在控制急性排斥反应中，CNI的应用可允许激素减量。然而CSA和FK506都有致糖尿病作用，并可随大剂量激素的应用而加重。一项多中心的对1783例非糖尿病的肾移植患者进行的为期2年的研究提示：所有患者的PTDM累计发病率为21.6%，接受他克莫司-吗替麦考酚酸（MMF）-类固醇激素免疫治疗方案（Tac-MMF-Cor）和环孢素-MMF-类固醇激素免疫治疗方案（CSA-MMF-Cor）的患者PTDM的发病率分别为22.3%和19.7%，但差异没有统计学意义，回归分析显示FK506的使用与PTDM的发生相关。Penfornis等研究发现FK506致PTDM的作用与移植术后患者第1个月的血药浓度相关，提示FK506的致PTDM作用存在剂量依赖性。

' k7 {' G$ H! p2.2 丙型肝炎感染  美国宾夕法尼亚大学医学系肾脏-电解质和高血压部的Bloom及其同事对427例肾移植受者进行了回顾性分析。这些患者在移植前均无糖尿病。研究人员采用多变量logistic回归模型检验丙型肝炎病毒（HCV）与肾移植后12个月PTDM发病危险的独立关系，他们还就HCV与应用FK506作为维持治疗之间的潜在相互作用对PTDM发病的影响进行了研究，HCV与肾移植受者的PTDM显著相关。此外，HCV还可能是FK506治疗导致糖尿病发生率增多的原因。AlDosary等对肝移植后糖尿病进行相关研究，同样发现HCV感染是新发PTDM（OR6.02，95%CI2.55～14.0）的独立预测因子。

2.3 肥胖  在普通人群中，肥胖和2型糖尿病的发生有明确的关系，多项研究显示肥胖也参与了PTDM的发生。Parilkh等对肾移植后患者的免疫抑制剂使用方案、性别、配型进行匹配后发现，体质量指数（BMI）与PTDM的发生显著相关，调整后的比值是1.22，此研究显示肥胖是PTDM的独立预测因素。Schiel等研究甚至报道高BMI是与PTDM的发生最为相关的一个参数。
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2.4 其他原因  Sezer等通过对204例肾移植患者进行至少30个月的随访，对可能的PTDM危险因子进行分析，其中包括人口学特点、透析持续时间、移植后时间、吸烟、BMI、免疫抑制剂及附加药物、伴发疾病、人白细胞抗原（HLA）配型不当、血肌酐、白蛋白、钙、磷、C反应蛋白（CRP）、甲状旁腺激素和血脂质等构成一系列实验室指标。回归分析显示：除上述的免疫抑制剂、HCV感染、高BMI外，高龄、肾移植时吸烟与PTDM的发生也有关系。另外，在基因分子生物学水平，有关PTDM病因的研究也在开展，Kang等研究显示转录因子7-2基因（TCF7L2）多态性与肾移植术后PTDM的发生有关。

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1 d8 l8 p: c: L* \( C  m+ q# ~2 }3  PTDM的发病机制
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) H6 l& ?+ h7 X) R: W2 ?% ~0 b移植后受体代谢紊乱发生的潜在机制，以及伴随的皮质激素的相关作用都不清楚，为了阐明这个问题，研究者进行了一系列的研究。现在发现，同普通糖尿病一样，PTDM的发病机制也包括胰岛素抵抗和胰岛素分泌减少，但是哪一种情况在发病中占主要地位仍存在争议。研究发现对非糖尿病的透析患者给予FK506后，存在剂量依赖性的胰岛素分泌减少，但对胰岛素的敏感性没有太大影响。分析可能与FK506的作用机制有关，其原因：FK506是神经钙蛋白的抑制剂，FK506可以通过抑制胰岛细胞膜上的神经钙蛋白，从而抑制葡萄糖和细胞外钾离子升高对胰岛素基因启动因子的激活作用，减少胰岛素RNA的转录，使胰岛素分泌减少。Hagenl等对PTDM的为期6年的前瞻性研究提示：对长期存在的PTDM来说，胰岛素分泌减少是最主要的发病机制，在随访的6年中，还发现有部分患者糖耐量逐渐改善，这与充足的胰岛素分泌和胰岛素敏感性的增高有关。Kyu等研究也显示胰岛素分泌减少是PTDM的主要发病机制。但在另一项研究中，Panz等认为胰岛素抵抗是PTDM主要的发病机制，同时伴有R细胞代偿不足（糖耐量后C肽不能相应的升高）。在肝移植后糖尿病患者中进行的研究提示肝细胞损害的程度在调节糖耐量时起主要作用，没有观察到免疫抑制剂治疗对胰岛素敏感性、第一时相分泌和第二时相分泌的影响。PTDM发病机制还有待进一步研究，目前研究提示钙神经蛋白抑制剂可引起胰岛素分泌减少，但其中也有胰岛素抵抗参与。
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4  PTDM对患者的影响

# _% ]1 Q; i8 y2 J: _PTDM对患者的影响很多：包括移植物失功能、术后感染、肾移植后出现的反复感染、感染经久不愈及不明原因昏迷抽搐，并可以增加急性排斥反应发生率。PTDM对患者的远期影响主要有心血管并发症和糖尿病的晚期并发症包括糖尿病肾病、神经病变、视网膜病变和骨疾病。Gonzalez-Posada等将3365例肾移植患者分为3组：PTDM患者、移植前糖尿病患者、移植前后均未发生糖尿病的患者，随访后发现PTDM组体质量和BMI指数均较高，并且高血压、血脂紊乱等代谢紊乱的发生率明显升高，PTDM组的总体病死率也增加，虽然短期内心血管疾病的病死率相似，但是多种心血管危险因素大大增加长期心血管事件的发生率，报道显示PTDM组长期心血管事件的发生率是非糖尿病组的3倍。Hor等对104移植前糖尿病患者和移植后糖尿病患者进行了平均为7年的研究，发现同移植前糖尿病一样，PTDM也可以导致蛋白/肌酐比率下降，发生微量白蛋白尿、大量蛋白尿。Gonzalez-Posada等通过其研究提出PTDM是移植后患者生存率的独立预测因子，急需新的防治措施出台。

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5  PTDM的预防及治疗选择

FK506和糖皮质激素的使用，尤其联合使用是PTDM的主要致病病因，因此为了减少PTDM的发生，应尽量不使用糖皮质激素冲击疗法，或者在使用激素后尽快停药，或者对高危人群用CSA代替FK506，这些方法都可以降低PTDM的发生率。有研究显示移植后早期血糖升高是PTDM发生的预测因子，早期检测血糖可以确定发生PTDM的高危人群。也有研究用移植前的OGTT来筛查发生PTDM的高危患者，并以此为依据修改移植后免疫抑制治疗可以将新PTDM降到最低。最佳的治疗方案是既可以控制免疫排斥反应的发生，又可以防止继发的并发症，如PTDM、移植后相关瘤、心血管事件和骨折事件。在PTDM众多的发病因素中，有一部分是不可改变的因素，如年龄、种族、糖尿病家族史、丙肝感染、多囊肾和显性遗传，而有一些因素是可以改善的，如体质量、高血压、血脂紊乱和免疫抑制剂的使用方案。通过饮食控制和运动减轻体质量，使用他汀类降脂药物改善血脂紊乱，ACEI制剂降低血压，多项大型临床试验已经证明这些措施可以减少心血管事件的发生。
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1 l7 P  c/ J' G& r( j严格控制血糖对减少PTDM并发症尤为重要，Sezer对血糖控制良好的PTDM患者和非糖尿病患者进行研究发现，2组移植物长期存活率差异没有统计学意义。在治疗方面，临床对PTDM一般按2型糖尿病的治疗原则处理，根据患者是否存在严重并发症等具体情况决定使用口服降糖药和（或）胰岛素进行治疗。最近发表的一项研究提示，胰岛素增敏剂罗格列酮能够安全地用于实体器官移植后的患者，并且能够有效地改善由于胰岛素抵抗所导致的血糖升高。新型的胰岛素促泌剂格列奈类药物与胰岛素增敏剂罗格列酮合用效果较佳，并且对免疫抑制剂的血药浓度无明显影响。二甲双胍同样能够改善胰岛素抵抗，但很少用于肾移植后的患者，磺脲类降糖药也没有在肾移植后患者中进行相关的研究。至于抗排异药物的调整，目前多数学者主张首先减少或必要时可撤去皮质激素，但此时须注意排异风险。
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0 D5 A, Q9 G1 ], G+ Y" L7 oPTDM的诊断和治疗并不难，但许多临床工作者对此尚未给予足够重视。移植学的发展使PTDM的发病率及其可能引起的严重后果越来越引起人们的关注，PTDM的相关研究对提高移植后患者的生存时间、生存质量有重大意义。
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5 A7 K8 @4 V+ O# t' h  U参考资料（略）

来源：《天津医药》2008年5月第36卷第5期
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, Z5 W: b+ C9 ~/ s! d* `5 W- W( J[相关资料]

/ K: v1 o1 }* J6 t% g0 S西罗莫司与肾移植患者新发糖尿病有关

  ~# |3 ^9 P& @7 R# a据最近的一项回顾性分析研究结果显示，西罗莫司（雷帕霉素）联合CNI[环孢素A(CsA)或FK506]治疗的肾移植患者新发糖尿病（NOD）发生率最高。西罗莫司与CsA或FK506联合治疗患者的NOD 3年累计发生率分别为21.9%和21.5%。FK506与吗替麦考酚酯(MMF)或硫唑嘌呤(AZA)联用的NOD发生率次之(累计发生率为19.0%)。西罗莫司与MMF或AZA联用患者的NOD累计发生率为17.8%。CsA联用MMF或AZA的患者NOD发生率最低（15.6%）。

研究证实，西罗莫司与NOD独立相关。与使用CsA或MMF、AZA相比，西罗莫司治疗患者的NOD危险升高，不论其与CsA、FK506还是与抗代谢药物(MMF或AZA)合用。这项发现尚需要在使用西罗莫司的前瞻性研究或荟萃分析中进一步证实。

% J6 s" W- I- B1 d9 E3 M6 W西罗莫司引发NOD的作用机制尚未阐明，它可能通过多种机制引发NOD，包括损伤胰岛素介导的肝葡萄糖合成、甘油三酯异位沉积导致的胰岛素抵抗或者对胰岛β细胞的直接毒性。

（补充资料来源：复旦大学附属中山医院网络中心）

平安.小溪

LZ: 谢谢了!  我现在很需要这方面的知识! 收藏了!