肾移植后并发症的发生

疾风草 · 发表于 2008-1-18 11:28:57

60年代以来肾移植有了长足的进步，免疫抑制剂的改善使移植肾和人的短期存活率提高，但长期存活率由于后期并发症的发生各移植中心均有不同的报道。 1974－1990年调查显示接受尸肾移植的患者移植后10年存活率为27％－67％，且每年的死亡率（10年以后）为3－4％，肾失功率为2－3％。肾移植后期最主要的死亡原因为心血管系统病变（14－50％），感染（7－28％），肝脏疾病致肝功能衰竭（0－28％），恶性肿瘤（9－28％）。引起移植肾失功最主要的原因是慢性排斥反应，移植肾失功亦与CsA肾毒性、高血压或肾脏高滤过有关。

一、心血管系统并发症和高血压

1. 心脑血管并发症――移植后心脑血管系统病变是肾移植后期最主要的并发症，其中冠状动脉病变是晚期患者死亡的最主要原因，约占总死亡率的3－10％，脑血管意外占总发生率为1－3％，外周动脉病变亦较常见。引起心血管系统病变诸多危险因素包括激素、高血压、高脂血症、肥胖、吸烟、移植前存在的糖尿病或肾移植后类固醇糖尿病等，许多病毒感染以及排斥反应分泌的细胞因子亦参与了心血管系统的发病。移植肾后冠状动脉病变多发生于老年患者（49±12y/39± 13y），男性多见（有缺血性病变的患者中男性占75.7%，无缺血性病变的患者男性占56.2%）；糖尿病（有缺血性病变的患者34.3%伴发糖尿病，无缺血性病变的患者22.2%伴发糖尿病）；高胆固醇血症（缺血性病变组275±82mg/dL，无缺血性病变组244±62mg/dL）以及吸烟患者。

2. 高血压――肾移植后高血压是最常见的并发症，是影响移植肾存活的独立高危因素，特别是移植后使用CsA的患者。高血压的总体发生率约25-95%，在使用 CsA的其它器官移植如心脏移植、肺移植、肝移植和骨髓移植高血压亦最常见。在肾移植患者，高血压亦可由下列因素诱发如急性排斥反应、慢性排斥反应、原发肾病在移植肾上的复发、移植肾上新发生的肾小球肾炎、移植肾动脉狭窄、原位肾分泌的肾素-血管紧张素、长期大剂量皮质激素治疗和肥胖等。

原位肾在肾移植后高血压的发生中起着重要作用，对药物难以控制的高血压可行双侧原位肾摘除术，可测分段下腔静脉和肾静脉的肾素浓度，即使是高分泌的肾素来源于移植肾，原位肾摘除亦可能有效。不使用CsA的移植患者可行开搏通试验来预测原位肾摘除是否有效，使用开搏通以后若血压下降，即使肾功能无改善，可证明原位肾摘除是有效的；但是对于正在接受CsA治疗的移植患者，开搏通试验无效（因CsA可引起容量依赖性高血压，临床上难以确定高血压的病因）；使用开搏通以后若肾功能呈进行性受累，就考虑移植肾动脉狭窄。移植肾动脉狭窄的发生率为1－25％，平均10％，若动脉造影确诊有移植肾动脉狭窄，应行动脉成型术或支架术治疗。

在使用CsA以前，高血压主要是由于移植肾慢性排斥反应致肾失功引起；在引入CsA以后，主要是由于CsA和FK506引起。在CsA治疗之前，移植肾高血压发生率为40－50％，引入CsA以后高血压的发生率为60－70％，甚至达90％，有研究显示Aza治疗组与CsA治疗组高血压的发生率分别为 46％和67％。高血压可在下列情况下得到有效预防和控制（活体亲属供肾，原位肾摘除，血肌酐≦2mg/dl，激素剂量减至10mg/d或撤除激素）。高血压治疗包括药物治疗，控制体重，限制钠盐摄入，运动，禁烟。

CsA相关性高血压者，钙通道阻滞剂CCB有效，CCB作用于入球小动脉对抗CsA所致的入球小动脉收缩，但某些CCB如维拉帕米、恬尔心、尼卡地平等可扩增CsA浓度，故使用这些CCB药物时应同时将CsA相应减量。小剂量的1,25(OH)2VitD3可使CsA用量减少1/10，而免疫抑制效能不变，从而降低CsA肾毒性。因CsA高血压主要是容量依赖性高血压，故适当限制水盐治疗有效，而单存ACEI治疗无效，但过度限钠可降低GFR使肾脏灌注不足。原位肾或肾素依赖性高血压推荐使用ACEI治疗，若控制不佳，应行双测原位肾摘除术；移植肾动脉狭窄高血压，建议肾动脉成型术或支架术治疗。

二、高脂血症

肾移植后激素加Aza治疗组高胆固醇血症发生率为16－78％，高甘油三酯血症发生率为9－66％。一般移植后3个月出现，1年内逐渐加重，3年后逐渐缓解，高胆固醇血症一般伴有LDL的升高，而HDL保持正常水平。在CsA治疗组高胆固醇血症一般在移植后6月发生，随后逐渐下降，高甘油三酯发生率为 15％，1年内水平最高，以后逐渐下降，3年后仅有7％的患者血甘油三酯水平升高。移植后部分患者HDL3水平增高而HDL2水平下降伴甘油三酯水平增高可能是移植后冠状动脉粥样硬化的原因之一。高甘油三酯水平与冠心病的关系极为复杂。高甘油三酯水平分为正常（<200mg/dL）、临界（200- 400mg/dL）、升高（400－1000mg/dL）、极高（>1000mg/dL）。肾移植病人血甘油三酯水平>200mg/dL并发管状动脉硬化的可能性增大。单CsA治疗组亦可观察到LP(a)水平的增高。

移植后高脂血症的原因多种多样如年龄、性别、蛋白尿、利尿剂、激素、CsA治疗等可引起高胆固醇血症；而高甘油三酯血症一般由体重、血肌酐、β-阻滞剂、袢利尿剂和激素治疗引起，长期高甘油三酯血症亦可能是移植肾慢性排斥反应的结果。FK506治疗组的病人，高胆固醇血症和高LDL血症不如CsA治疗组的病人明显。

高脂血症患者的治疗措施取决于血脂水平和高危因素，高危因素包括：45岁以上男性病人，35岁以上女性病人绝经期后未用雌激素替代治疗，冠状动脉病变家族史，目前仍吸烟者，高血压即BP>140/90mmHg降压药物治疗，HDL水平低（35mg/dL），糖尿病。

三、移植后糖尿病

根据肾移植后随访时间以及免疫抑制剂治疗的不同，移植后糖尿病（PTDM）发生率一般为3％－40％不等，移植后1年为PTDM高发期。糖皮质激素起主要作用，使胰岛素受体减少或亲和力下降，外周组织如肌肉摄糖障碍，抑制内源性糖异生，细胞内糖代谢机制受损。

CsA可直接抑制胰岛细胞功能和胰岛素释放，使用CsA即使减少激素用量PTMD发生率亦可升高，调查显示使用CsA平均PTMD发生时间为术后 4.4月，而激素组PTMD为术后23.3月。FK506治疗组PTMD明显高于其它免疫抑制剂治疗组，但随着移植时间延长PTMD发生率下降， FK506组PTMD发生率为19.9%，而CsA治疗组为4%。FK506通过单克隆抗FK结合蛋白－12（FKBP-12），抑制胰岛素mRNA转化酶，从而抑制胰岛素的产生，但FK506抑制胰岛细胞的作用是可逆的，停FK506四至七天后胰岛细胞可恢复正常。

无论何种免疫抑制剂治疗约有5－50％的PTMD患者需依赖外源性胰岛素治疗，发生PTMD最好是将激素适量减量至不引起急性排斥反应、同时CsA活 FK506又不增加用量。PTMD使移植肾和受者的存活率下降，感染的发生率上升，死亡率增高，故PTMD应及时用降糖药物或胰岛素治疗。

四、恶性肿瘤

1. 发生率

肾移植长期免疫抑制剂的应用极易诱发各种恶性肿瘤，其发生率为1－16％，平均4％。移植后恶性肿瘤的发生是多种免疫抑制剂联合应用的结果，而非单种免疫抑制剂的作用。长期免疫抑制剂的使用使患者对致癌因素易感性增加以及致癌性病毒感染性增加，包括EB病毒引起B淋巴细胞增生综合症，人类乳头瘤病毒引起宫颈癌/阴道癌/皮肤癌，HBV/HCV引起肝胆管癌，单纯疱疹病毒引起卡波氏肉瘤等。术前已诊断为恶性肿瘤的病人，原则上应充分治疗2年以上病灶稳定后方可行肾移植术，比如肾腺癌患者病灶稳定2年以上行肾移植术后可减少80％的复发率。一组823例先前有肿瘤病史的患者行肾移植术后，移植后随访仅 22％复发。

肾移植后肿瘤多发生于年青患者，平均年龄41岁，平均移植后61个月发生，卡波氏肉瘤、淋巴瘤术后平均20个月和33个月发生，阴道癌平均107个月发生，多种其它肿瘤术后平均67个月发生。最常见发生的肿瘤包括皮肤基底和棘细胞癌，其次是淋巴增生综合症。澳洲的一组资料显示移植10年后38％的病人至少发生一种皮肤癌，以此推算移植23年后皮肤癌或其它恶性肿瘤的发生率分别为66％和27％。美国一组资料显示移植后皮肤癌、恶性淋巴瘤和子宫颈癌占移植后占所有肿瘤发生率的55－60％，但其它肿瘤的发生率（肺癌，乳腺癌，前列腺癌和结肠癌）并不比普通人群高，甚至低于普通人群的发生率，其它恶性肿瘤在移植病人和普通人群的发生率分别为：淋巴瘤（23％/5%），唇癌（7％/0.3%），卡波氏肉瘤（6％/极少），肾癌（5％/2%），肝癌（2.6% /1%），其它肉瘤（1.7%/0.5％）。

2.皮肤癌

西方普通人群皮肤癌的发生率为30％，而肾移植病人所患肿瘤中35－40％是皮肤癌和唇癌，其发生率随着免疫抑制剂的延长而增高，以白种人和热带地区的人种和长期暴露于紫外线照射者多见。棘细胞癌比基底细胞癌多见（1.8:1），与正常人群相反，但有40－45％的皮肤癌是混合型的。近来研究显示皮肤棘细胞癌可能与HLA-B位点不匹配有关，皮肤癌的发生率在CsA和Aza治疗组无差异。皮肤癌主要用异维生素A酸和氟尿嘧啶以及放疗治疗。用异维生素A 酸治疗时应监测并控制高脂血症，大多数皮肤癌临床控制良好，勿需将免疫抑制剂减量；但在治疗过程中新出现皮肤癌或病灶控制不佳，则需将免疫抑制剂减量。

3. 淋巴增生综合症(PTLD)

恶性淋巴瘤是移植后第二位发生的肿瘤，其发生率与免疫抑制剂使用时间的长短、剂量和种类有关，约占肿瘤发生率的14－16％。与正常人群相比， Hodgkin淋巴瘤和骨髓瘤较少见（分别占2％和4％），B淋巴细胞瘤最多见占86％，T淋巴细胞瘤占14％，淋巴结外肝转移较多见，约占76％。 NHL淋巴结外转移多见于中枢神经系统（25％），肝脏（23％），肺（22％），肾脏（21％），肠道（20％），脾脏（13％），约有1/4的NHL 表现为脑部病变和20％的NHL发生在移植肾上，这比正常人群比例高的多。

EB病毒是引起B淋巴细胞良性多克隆增殖或恶性单克隆增殖的原因，因为在受体淋巴瘤组织中已分离出EB病毒基因。肾移植后淋巴瘤可以较早地发生于 EBV感染地患者，同时全身分布广泛，亦可以长期使用免疫抑制剂以后仅发生于单个器官。单克隆抗体OKT3地临床应用使淋巴瘤地发生率大为增加，但在一组用更昔洛韦预防治疗CMV感染的病人中未发现淋巴瘤的发生率上升，其可能的原因是更昔洛韦预防性治疗CMV的同时，亦能预防EB病毒的复制，避免了淋巴增生性疾病。亦有报道某些NHL亦可能因免疫抑制剂的减量或阿昔洛韦治疗而致其发生率下降，同时卡波氏肉瘤亦能因免疫抑制剂减量而发生率下降。

因免疫抑制剂的不同使用，肾移植后淋巴瘤发生的期限亦不相同，激素加Aza治疗组淋巴瘤于移植后50个月发生，CsA治疗组和FK506组为13个月，而OKT3组仅为7个月（OKT3严重损害淋巴细胞功能，故发生早）。若以移植后平均4个月淋巴瘤发生的百分数计算，传统治疗组（激素加Aza）为 12％，CsA组为31％，OKT3组为59％。

淋巴瘤的治疗首先将免疫抑制剂减量或撤除，减少或避免使用OKT3，仅保留激素，因激素是化疗方案的成分，撤除免疫抑制剂以后有可能使移植肾早期失功。若EBV(+)，建议使用阿昔洛韦治疗，另外α-干扰素亦有治疗效果，并给予相应的淋巴瘤化疗方案。若病变局限，可行手术切除或放疗。在强力免疫抑制剂治疗，特别是OKT3治疗的同时应使用阿昔洛韦预防EBV病毒复制。

4. 卡波氏肉瘤（KS）

肾移植后KS发生率较正常人群高的多，平均发生时间为21月，但约有46％的KS于肾移植1年后发生。KS主要由FK506和MMF所致。约61％的 KS为非内脏受累型，而仅局限于皮肤、结膜和粘膜；39%为内脏受累型，主要累计胃肠道和肺。当体检发现皮肤粘膜红蓝斑或丘疹以及内脏难以治愈的肉芽肿病变时，应考虑KS。内脏受累型预后远比非内脏受累型差，其死亡率为46％，而非内脏型死亡率则低得多。免疫抑制剂减量或全部停用后，非内脏受累型约有 52％而内脏受累型约有31％可完全缓解。

五、肝脏病变

随着肾移植存活率增高，移植后肝脏病变发病率上升，占4％－38％，平均16％，其死亡率亦增加可达21％－57％，主要是由于HBV和HCV感染所致的慢性活动性肝炎、肝硬化、肝细胞肿瘤和由于大剂量免疫抑制剂所致的感染败血症。对于HbsAg(+)的携带者，由于使用大剂量激素促使病毒复制， Delta病毒和HCV病毒等双重感染，肝毒性免疫抑制剂的使用（Aza，CsA，FK506等以及其它药物HMG-CoA抑制剂）以及酗酒等原因，可向肝功能衰竭发展。对于HbsAg(—)的患者，其它病毒感染（CMV，EBV，HSV，HAV）、肝毒性药物、肝静脉阻塞等亦可使肝功能衰竭。一组调查显示移植后HBV感染的患者38％发展为慢性进展性肝病，38％发展为慢性活动性肝病，42％发展为肝硬化，54％死于肝功能衰竭。相比较而言，移植后无 HBV感染的患者仅17％发展为慢性肝病，14％发展为慢性活动性肝炎，19％发展为肝硬化，12％死于肝功能衰竭。

虽然移植后HBV感染最为重要，但是HCV感染仍是移植后慢性肝脏病变的主要原因。HCV(+)受者移植后肝病发生率、死亡率、败血症分别是HCV (－)受者的4.96倍、3.3倍和9.9倍，目前许多国家已拒绝HCV(+)的供肾。若供肾者HCV(+)，则受者慢性肝病的发生率是供肾HCV(－) 的7.4倍。此外，供者HCV-PCR(+)，则受者有52％的可能发展为慢性肝病，且62％的受者因此而HCV(+)，尽管如此，目前HCV(＋)供肾仅提供给HCV(＋)的受者，其长期随访结果尚不得而知。

肾移植前应全面评估肝功能，移植后随访5年发现因肝功能衰竭死亡的患者26％肝组织有慢性迁延性肝炎的表现，64％有慢性活动性肝炎，55％有肝脏含铁血黄素沉积。故肾移植前应对转氨酶持续性升高伴HBV(＋)或HCV(＋)的受者常规行肝活检，并相应减少免疫抑制剂和其它肝毒性药物的用量，最大程度的减少移植后肝脏并发症乃至肝功能衰竭。除了晚期肝硬化和爆发性，肾移植后慢性肝病的症状和体征较少见（黄疸、瘙痒、腹水、水肿、肝性脑病等），故移植后肝活检组织学检查同样非常重要。

六、感染

肾移植后极易发生各种类型的感染，包括细菌、病毒、寄生虫、霉菌感染，死亡率高，发生感染的原因与以下因素有关：移植后大剂量免疫抑制剂的使用；中性粒细胞下降；皮肤粘膜损害；引流不畅的积液和异物；高血糖、尿毒症及营养不良；与免疫抑制有关的病毒复制如CMV、EBV、HBV、HCV、HIV等感染。因感染种类极多，难以详细说明，故总体上以肾移植后的时间不同大致归类如下――移植后1个月主要有三种形式的感染（肺部感染，G—菌和金黄色葡萄球菌败血症以及念珠菌感染，与外科创伤有关的感染包括导管和引流管等）；移植后1－6个月主要感染（与操作有关的感染需外科引流，免疫抑制剂有关的病毒感染有 CMV、EBV、HBV、HCV、HIV等，条件致病菌感染如卡氏肺囊虫和曲霉菌等）；移植6个月后感染主要是（与社区获得性感染相同，免疫抑制致病毒感染，条件致病菌感染）。

1. 结核

肾移植结核的发生率明显增高，治疗上存在争议，一般认为患者若有如下高危因素应治疗：近期PPD试验（＋），严重营养不良，伴有其它免疫抑制性疾病，以前曾有过活动性结核，胸片上有明显的陈旧性结核病灶，非白种人群。伴有上述一项危险因素的患者应接受INH治疗9－12月，而伴有2项或以上的高危人群以INH加利福平治疗12月。

2. 巨细胞病毒感染

肾移植由于免疫抑制剂的应用，特别是抗胸腺球蛋白（ATG）、抗淋巴细胞球蛋白（ALG）和OKT3使CMV感染率和发病率增高，CsA/FK506 相比较Aza并不使CMV感染率增大。CMV感染分为――原发性感染（即供者+传给受者—，此种感染占50－65％）；继发性感染或反应性感染（受者体内潜伏病毒活化，即供者＋或—，而受者＋，此种感染占10－15％）；双重感染（供者＋，受者＋，免疫抑制条件下受者体内潜伏病毒活化，加上来自于供者的 CMV病毒引起再次感染，此种感染占20－40％）。

CMV感染可引起许多临床症状，一般在移植后1－4个月内发生，其直接作用可引起：类传染性单核细胞增多症，中性粒细胞下降，血小板计数下降；CMV 间质性肺炎（39％）；消化性溃疡或穿孔（22％）；CMV肝炎（29％）和胰腺炎（50％）；视网膜病变；心脏病变（25％）；肾脏血管病变（8％）；诱发急性排斥反应；CMV血管内皮病变和动脉粥样硬化。其间接作用可破坏受者的免疫防疫机制，导致CD4/CD8下降，引起多种继发性感染和机会性感染如病毒、细菌、念珠菌感染和机会性感染，病毒感染中最多见的EBV病毒感染引发的PTLD。CMV感染后若CD4<200/mm3预示可能会发生 CMV肺炎，CD8和NK激活预示可能存在无症状性感染，而CD8计数下降表示在更昔洛韦治疗后病毒复发。

诊断：测定CMV-IgM抗体表示近期感染，CMV-IgG抗体表示先前感染但特异性不高。IgM滴度迅速增加后IgG滴度才增加表示原发感染， IgM和IgG平行增高表示继发感染，IgM(+)或IgG滴度比原值增加4倍以上表示活动性感染，IgM抗体2－4周下降消失，IgG保留数月后下降。（感染组织中分离出CMV病毒，CMV病毒血清快速培养法是目前最可靠的方法，CMV-PCR的敏感性100％/特异性<50%）。

治疗：首选更昔洛韦/丙氧鸟苷(Gancyclovir)，10mg/kg/d分两次静脉滴注14天，根据Ccr调整用量，但在原发性感染患者复发率高。推荐病毒转阴后继续口服更昔洛韦2－4月（每日1克），但口服药物亦可致耐受。膦甲酸钠（Foscarnet）毒性大，CMV免疫球蛋白其作用尚不明确，CMV疫苗报导少。

3. EB病毒感染

肾移植EBV感染发生率可达40－70％，最常见的传染方式是供者EBV(+)传给EBV(—)的受者，一般在移植后3个月发病。EBV可感染上皮细胞和B淋巴细胞，临床上引起良性多克隆性B淋巴细胞增殖（如传染性单核细胞增多症）和恶性单克隆性B淋巴细胞增殖（PTLD）。因移植后使用大剂量免疫抑制剂（CsA，MMF，FK506等），特别是OKT3，ATG，ALG使细胞毒性T细胞功能受损，有利于EBV的感染。EBV感染所致PTLD临床播散较快，可广泛累及肝脏、骨髓、脾脏、胃肠道、淋巴结和中枢神经系统。肾移植后3个月若出现不明原因的发热，血单核细胞绝对计数增多，淋巴结肿大，胃肠道出血、溃疡、穿孔，肝功能受累，中枢神经系统症状时应考虑EBV感染及至PTLD可能，并相应采取进一步的检查措施。一旦确诊PTLD，应减少甚至停用免疫抑制剂，采用抗病毒治疗、化疗、抗淋巴细胞单克隆抗体治疗。

4. 霉菌感染

念珠菌感染，曲霉菌感染，新型隐球菌感染等等（二性霉素B治疗）。

5. 寄生虫感染

常见的是圆形线虫感染。

6. 原虫感染

卡氏肺囊虫感染，弓形虫感染（磺胺类药物治疗）。

七、骨关节－肌肉并发症

肾移植前尿毒症患者大多有骨代谢病变，移植后持续甲旁亢、铝相关性骨病、β2—微球蛋白所致淀粉样变性以及糖尿病均可导致代谢性骨病的发生，随着移植肾功能好转，尿中排钙排磷增多又加重了代谢性骨病。

－生长迟缓：儿童肾移植较常见，主要原因是大剂量皮质激素抑制了骨成熟，降低了骨生长速度。CsA的使用可使激素用量减少，改善骨生长迟缓，另外重组生长激素对于肾功能良好，骨龄<12岁的移植患者可加速骨生长。

－无菌性骨坏死：是移植后最常见的并发症，约占肾移植的3%－41%，约有50％的无菌性骨坏死于移植后2年内发生，亦可发生于移植后7－15年。无菌性骨坏死主要是多灶性的，多累及承重骨，主要是皮质激素和甲状旁腺激素协同作用。自从使用CsA后无菌性骨坏死的发生率已下降至低于5％。

－骨质疏松：是肾移植后另一个较常见的代谢性骨病，主要累及长轴骨。长期大剂量皮质激素的应用是引起骨质疏松的原因之一，骨骼脱钙易导致轻微外力作用下的自发性骨折

－高尿酸血症和痛风：是肾移植常见的并发症，特别是使用CsA的患者，主要原因是GFR下降导致尿酸排泄减少以及长期使用利尿剂治疗。治疗高尿酸血症的药物选择比较棘手，因为促尿酸排泄药物当GFR<50ml/min一般无效，别嘌呤醇若与Aza合用可引起骨髓抑制，非激素类解热镇痛药 (NSAIDS)若与CsA合用会加重肾脏损害。

－肌病：肾移植后发生率为8％，主要由皮质激素引起，累及近端肌肉，可因低磷血症和CsA的使用而加重，牙龈肿胀多见于使用CsA的病人，感染可能为主要原因，甲硝唑治疗有效。

八、原发病复发

移植肾原发病可累及10－20％的肾移植病人，其所致移植后肾功能衰竭仅占5％。事实上，统计原发病复发临床上非常困难，首先进入慢性肾衰透析的患者 1/3无肾脏病理检查（肾脏偏小，或仅以慢性肾衰诊断）；其次肾移植后频繁发生的急慢性排斥反应以及药物毒性作用、高血压肾缺血等亦可掩盖原发病的诊断；再者并不是所有的移植中心常规行移植肾活检；最后移植肾亦可有新发生的肾小球肾炎。

宋3 · 发表于 2008-1-19 08:08:52

说的挺全的.:123:

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