肾移植并发症(1)

疾风草

60年代以来肾移植有了长足的进步，免疫抑制剂的改善使移植肾和人的短期存活率提高，但长期存活率由于后期并发症的发生各移植中心均有不同的报道。 1974－1990年调查显示接受尸肾移植的患者移植后10年存活率为27％－67％，且每年的死亡率（10年以后）为3－4％，肾失功率为2－3％。肾 移植后期最主要的死亡原因为心血管系统病变（14－50％），感染（7－28％），肝脏疾病致肝功能衰竭（0－28％），恶性肿瘤（9－28％）。引起移 植肾失功最主要的原因是慢性排斥反应，移植肾失功亦与CsA肾毒性、高血压或肾脏高滤过有关。

( @2 g; e: g% G6 l* u/ j  u一、心血管系统并发症和高血压

1 ?  {+ v7 ^: e5 M: l1. 心脑血管并发症――移植后心脑血管系统病变是肾移植后期最主要的并发症，其中冠状动脉病变是晚期患者死亡的最主要原因，约占总死亡率的3－10％，脑血管 意外占总发生率为1－3％，外周动脉病变亦较常见。引起心血管系统病变诸多危险因素包括激素、高血压、高脂血症、肥胖、吸烟、移植前存在的糖尿病或肾移植 后类固醇糖尿病等，许多病毒感染以及排斥反应分泌的细胞因子亦参与了心血管系统的发病。移植肾后冠状动脉病变多发生于老年患者（49±12y/39± 13y），男性多见（有缺血性病变的患者中男性占75.7%，无缺血性病变的患者男性占56.2%）；糖尿病（有缺血性病变的患者34.3%伴发糖尿病， 无缺血性病变的患者22.2%伴发糖尿病）；高胆固醇血症（缺血性病变组275±82mg/dL，无缺血性病变组244±62mg/dL）以及吸烟患者。
  Z6 d/ A% i. o
2. 高血压――肾移植后高血压是最常见的并发症，是影响移植肾存活的独立高危因素，特别是移植后使用CsA的患者。高血压的总体发生率约25-95%，在使用 CsA的其它器官移植如心脏移植、肺移植、肝移植和骨髓移植高血压亦最常见。在肾移植患者，高血压亦可由下列因素诱发如急性排斥反应、慢性排斥反应、原发 肾病在移植肾上的复发、移植肾上新发生的肾小球肾炎、移植肾动脉狭窄、原位肾分泌的肾素-血管紧张素、长期大剂量皮质激素治疗和肥胖等。

原位肾在肾移植后高血压的发生中起着重要作用，对药物难以控制的高血压可行双侧原位肾摘除术，可测分段下腔静脉和肾静脉的肾素浓度，即使是高分泌的肾 素来源于移植肾，原位肾摘除亦可能有效。不使用CsA的移植患者可行开搏通试验来预测原位肾摘除是否有效，使用开搏通以后若血压下降，即使肾功能无改善， 可证明原位肾摘除是有效的；但是对于正在接受CsA治疗的移植患者，开搏通试验无效（因CsA可引起容量依赖性高血压，临床上难以确定高血压的病因）；使 用开搏通以后若肾功能呈进行性受累，就考虑移植肾动脉狭窄。移植肾动脉狭窄的发生率为1－25％，平均10％，若动脉造影确诊有移植肾动脉狭窄，应行动脉 成型术或支架术治疗。
! b1 r$ J% }& b: w# g& e
在使用CsA以前，高血压主要是由于移植肾慢性排斥反应致肾失功引起；在引入CsA以后，主要是由于CsA和FK506引起。在CsA治疗之前，移植 肾高血压发生率为40－50％，引入CsA以后高血压的发生率为60－70％，甚至达90％，有研究显示Aza治疗组与CsA治疗组高血压的发生率分别为 46％和67％。高血压可在下列情况下得到有效预防和控制（活体亲属供肾，原位肾摘除，血肌酐≦2mg/dl，激素剂量减至10mg/d或撤除激素）。高 血压治疗包括药物治疗，控制体重，限制钠盐摄入，运动，禁烟。

% \8 p  F  T4 T6 \8 P5 PCsA相关性高血压者，钙通道阻滞剂CCB有效，CCB作用于入球小动脉对抗CsA所致的入球小动脉收缩，但某些CCB如维拉帕米、恬尔心、尼卡地平 等可扩增CsA浓度，故使用这些CCB药物时应同时将CsA相应减量。小剂量的1,25(OH)2VitD3可使CsA用量减少1/10，而免疫抑制效能 不变，从而降低CsA肾毒性。因CsA高血压主要是容量依赖性高血压，故适当限制水盐治疗有效，而单存ACEI治疗无效，但过度限钠可降低GFR使肾脏灌 注不足。原位肾或肾素依赖性高血压推荐使用ACEI治疗，若控制不佳，应行双测原位肾摘除术；移植肾动脉狭窄高血压，建议肾动脉成型术或支架术治疗。
$ @+ u2 A" F! u  F) w
, ~9 L' s9 G2 c+ [% T二、高脂血症

肾移植后激素加Aza治疗组高胆固醇血症发生率为16－78％，高甘油三酯血症发生率为9－66％。一般移植后3个月出现，1年内逐渐加重，3年后逐 渐缓解，高胆固醇血症一般伴有LDL的升高，而HDL保持正常水平。在CsA治疗组高胆固醇血症一般在移植后6月发生，随后逐渐下降，高甘油三酯发生率为 15％，1年内水平最高，以后逐渐下降，3年后仅有7％的患者血甘油三酯水平升高。移植后部分患者HDL3水平增高而HDL2水平下降伴甘油三酯水平增高 可能是移植后冠状动脉粥样硬化的原因之一。高甘油三酯水平与冠心病的关系极为复杂。高甘油三酯水平分为正常（<200mg/dL）、临界（200- 400mg/dL）、升高（400－1000mg/dL）、极高（>1000mg/dL）。肾移植病人血甘油三酯水平>200mg/dL并发 管状动脉硬化的可能性增大。单CsA治疗组亦可观察到LP(a)水平的增高。

移植后高脂血症的原因多种多样如年龄、性别、蛋白尿、利尿剂、激素、CsA治疗等可引起高胆固醇血症；而高甘油三酯血症一般由体重、血肌酐、β-阻滞 剂、袢利尿剂和激素治疗引起，长期高甘油三酯血症亦可能是移植肾慢性排斥反应的结果。FK506治疗组的病人，高胆固醇血症和高LDL血症不如CsA治疗 组的病人明显。

高脂血症患者的治疗措施取决于血脂水平和高危因素，高危因素包括：45岁以上男性病人，35岁以上女性病人绝经期后未用雌激素替代治疗，冠状动脉病变 家族史，目前仍吸烟者，高血压即BP>140/90mmHg降压药物治疗，HDL水平低（35mg/dL），糖尿病。

' R, O6 K6 ~3 H; N( D8 i% H三、移植后糖尿病
2 m7 q2 Z; n& w) a9 g$ a
根据肾移植后随访时间以及免疫抑制剂治疗的不同，移植后糖尿病（PTDM）发生率一般为3％－40％不等，移植后1年为PTDM高发期。糖皮质激素起主要作用，使胰岛素受体减少或亲和力下降，外周组织如肌肉摄糖障碍，抑制内源性糖异生，细胞内糖代谢机制受损。
1 ~' g7 J# Y! d/ I5 }' \% U+ w" [
CsA可直接抑制胰岛细胞功能和胰岛素释放，使用CsA即使减少激素用量PTMD发生率亦可升高，调查显示使用CsA平均PTMD发生时间为术后 4.4月，而激素组PTMD为术后23.3月。FK506治疗组PTMD明显高于其它免疫抑制剂治疗组，但随着移植时间延长PTMD发生率下降， FK506组PTMD发生率为19.9%，而CsA治疗组为4%。FK506通过单克隆抗FK结合蛋白－12（FKBP-12），抑制胰岛素mRNA转化 酶，从而抑制胰岛素的产生，但FK506抑制胰岛细胞的作用是可逆的，停FK506四至七天后胰岛细胞可恢复正常。
( w1 ^: ]! y1 o+ }+ s$ V8 D
- m$ b. m6 Y. q% B5 A5 m无论何种免疫抑制剂治疗约有5－50％的PTMD患者需依赖外源性胰岛素治疗，发生PTMD最好是将激素适量减量至不引起急性排斥反应、同时CsA活 FK506又不增加用量。PTMD使移植肾和受者的存活率下降，感染的发生率上升，死亡率增高，故PTMD应及时用降糖药物或胰岛素治疗。