器官移植患者的免疫预防接种

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器官移植患者的免疫预防接种
——美国器官移植供、受者免疫预防接种指南介绍
0 l. s$ I% C: R5 P马麟麟
0 u, X- ~& {0 |, D! @* N, F, ^首都医科大学附属北京朝阳医院 泌尿科（北京市，100020）　　器官移植术后由于服用免疫抑制剂，患者处于免疫功能低下状态，是感染的高发人群。尤其是对传染病的抵抗能力，非常低下。感染一旦发生，病情多数危重，治疗复杂，价格昂贵，感染本身和抗感染药物还会对移植物功能造成影响。因此，预防感染和了解免疫预防接种状况是器官移植患者的重要随访内容。
3 S! P5 i4 n+ C- R9 u7 f1 w免疫预防接种是正常人群对抗传染病预防免疫的基本措施。新中国成立以来，我国预防接种工作不断完善和改进。2004 年和2005 年，全国人大和国务院颁布《传染病防治法》和《疫苗流通和预防接种管理条例:预防接种工作规范》，以法律形式明确并规范了免疫预防接种和计划免疫工作。建国后出生的人群，基本接受过基础传染病预防接种。近年来新发生的传染病，尤其是越来越多的病毒性疾病尚未包括在内。这类疾病，例如：流感、爱滋病等对人类，特别是器官移植患者构成了巨大威胁。
器官移植术后特殊的免疫状态和大剂量免疫抑制剂的使用，形成了移植群体对感染性疾病的易感性，同时使得预防接种疫苗的使用和效果受到影响。对疫苗诱发的免疫应答反应，是否会影响器官移植受者的免疫抑制水平？如何选择预防接种种类和方式？如何选择免疫预防接种时机和对象等等，常常令移植医师感到困惑。
美国器官移植学会2004 年发表了关于器官移植受者和供者的免疫预防接种临床实践规范指南。指南中详细介绍并指导医师对器官移植受者预防接种的时间、种类、方法和注意事项。为解决上述疑问和困惑提供了直接的临床工作路径。结合我国免疫预防工作的相关规定和政策法规，做好器官移植范围的免疫预防接种工作，从而进一步提高移植患者的生存时间和质量。
　　一、特异性免疫的概念和人工主动免疫
　　机体获得针对感染的特异性免疫的方式，有自然免疫和人工免疫。自然免疫主要通过机体感染病原体后，免疫系统针对感染原产生特异性免疫反应所建立的免疫方式，同时还包括母胎途径及哺乳过程获得抗体。人工免疫是人为地帮助机体获得特异性免疫。人工免疫中又分为主动免疫和被动免疫。预防免疫中接种疫苗就是通过人工主动免疫途径，使机体产生特异性免疫，达到预防感染的目的。本文中将着重介绍人工主动免疫的免疫预防接种内容。
" h3 [6 x8 n( A: \人工被动免疫是通过注射特异性抗体、血清或效应细胞及细胞因子制剂，常以治疗和紧急预防为目的。免疫学中将人工被动免疫分为过继免疫和被动免疫两种。过继免疫中输入的是效应细胞和/或产物；而被动免疫则是直接向机体输入抗体，例如：破伤风抗毒素。人工被动免疫不在本文讨论内容，在此不做赘述。人工主动免疫通过接种疫苗，诱导机体的特异性免疫应答反应，产生针对所接种疫苗病原体的特异性抗体来完成。目前广泛使用的疫苗基本为生物制剂，是用微生物及毒素、酶类的提取物，动物及人的血清、细胞制备的不同类型制剂，不但用于预防接种，还广泛用于临床及实验的诊断和治疗。我国将免疫预防接种中使用的生物制剂分为菌苗（细菌性制剂）、疫苗（病毒性制剂）和类毒素（细菌外毒素）三类，国际上统称为疫苗（vaccine）。
传统疫苗的种类有减毒活疫苗、死疫苗和类毒素。目前流通使用的疫苗多为此类。近年来研制出了许多新型疫苗，包括：亚单位疫苗、合成肽疫苗和基因工程疫苗等，有些在国外已经应用于临床。在众多疫苗中，如何根据器官移植患者的计划免疫史决定该患者是否需要补充、加强或重新进行免疫预防接种？首先，我们应当了解国家免疫的内容及各种疫苗的特点。
　二、国家免疫规划
国家免疫规划在免疫学中称为计划免疫。计划免疫是针对特定传染病，按照规定的免疫程序对人群进行有计划的预防接种。分为基础免疫和加强免疫。基础免疫是指人体初次接受某种疫苗的全程足量的预防接种。基础免疫后，由于疫苗产生的免疫力可能逐渐降低甚至消失。因此必须再进行同类疫苗的复种，这就是加强免疫。国家规定基础免疫应在12 月龄内完成，未完成者应在14 岁之前补充完成。
在2005 年国家颁布的《疫苗流通和预防接种管理条例》中，将疫苗分为两类。第一类疫苗，是指政府免费向公民提供，公民应当依照政府的规定受种的疫苗，包括国家免疫规划确定的疫苗，省级人民政府在执行国家免疫规划时增加的疫苗，以及县级以上人民政府或者其卫生行政部门组织的应急接种或者群体性预防接种所使用的疫苗。目前国家免疫规划确定的疫苗包括皮内注射用卡介苗、重组乙型肝炎疫苗、口服脊髓灰质炎减毒活疫苗、吸附百白破联合疫苗及吸附白喉破伤风联合疫苗、麻疹减毒活疫苗。部分省增加的国家免疫规划疫苗为：乙型脑炎疫苗、A 群脑膜炎球菌多糖疫苗。第二类疫苗，是指由公民自费并且自愿受种的其他疫苗。目前国际流通使用和研制中的菌苗类包括：炭疽、霍乱、痢疾、伤寒、鼠疫、钩端螺旋、流感杆菌、肺炎双球菌、布氏杆菌等。疫苗类包括：腮腺炎、风疹、黄热病、腺病毒、轮状病毒、甲肝、登革热、流感、副流感、流行性出血热、狂犬病、CMV、HIV、HCV、HPV、HSV 等。上述疫苗部分已经在我国使用。此类疫苗与器官移植患者关系更为密切。
) b& ]7 L, J4 S: u  I　　三、各种疫苗的特点
0 M$ {! H3 V! H( J" t, V+ c: F传统疫苗包括减毒活疫苗、死疫苗和类毒素。
: Y& j& k  ^( C5 A1．减毒活疫苗　传统做法是将病原体反复传代，保留抗原性，使其失去毒性或毒力减弱。接种减毒活疫苗类似隐性感染或轻度感染过程。绝大多数减毒活疫苗免疫效果好，产生的特异性免疫力持久。不但诱导抗体生成，还可刺激细胞免疫和黏膜局部免疫形成。但减毒活疫苗毕竟是活菌，自身传代中有发生回复突变的危险。虽然临床实践中十分罕见，但个案报道各国均有发生。因此，孕妇和免疫缺陷者不应接种减毒活疫苗。
2 J/ L' \& d. I4 [6 x, l常用的减毒活疫苗有：卡介苗、牛痘苗、麻疹、脊髓灰质炎、炭疽、霍乱、痢疾、伤寒、鼠疫、腮腺炎、风疹、黄热病、水痘、腺病毒、轮状病毒、甲肝、乙肝、流感、CMV、登革热、乙脑、副流感、布氏杆菌病。
2．灭活疫苗（死疫苗）　选择抗原性强的病原体，大量人工培育后灭活。灭活疫苗主要诱导特异性抗体生成，抗体成分以IgG、IgM 为主。需多次注射才能维持抗体水平，因此需要在基础免疫之后，进行加强免疫。死疫苗中病原体的异种蛋白还容易造成局部和全身的过敏反应。死疫苗不能在细胞内生存繁殖，因此不能通过内源性抗原递呈诱导细胞毒性T 淋巴细胞（CTL），故细胞免疫力弱，预防免疫中有局限性。
0 w) \' f* @; a! _+ V常用的死疫苗有：霍乱、百日咳、伤寒、副伤寒、斑疹伤寒、肺炎双球菌、狂犬病、乙脑、流脑、甲肝、流行性出血热、钩端螺旋体、麻风。
3．类毒素　将细菌的外毒素经甲醛处理，使其失去毒性但保留免疫原性。临床常用的类毒素主要是白喉类毒素和破伤风类毒素。近年来发现有些细菌可以产生肠毒素，并可以通过同样方式制备类毒素。随科技的不断进步，新型疫苗已经诞生并逐步应用于临床。亚单位疫苗：去除有害成分、保留免疫原性，减少毒、副作用和过敏反应的发生。如：细菌多糖疫苗中的A 群脑膜炎球菌多糖疫苗，已经列入国家棉衣规划中。
& R: i2 V1 k4 v( W合成肽疫苗：按照有效免疫原的氨基酸序列设计、合成的特异性多肽。针对性强。利用脂质体做载体，可以进入胞浆，诱导特异性细胞毒性T 淋巴细胞（CTL）的应答反应。
基因工程疫苗：包括：重组抗原疫苗、重组载体疫苗、DNA疫苗、转基因植物疫苗等等。目前，获准使用的基因工程疫苗有重组乙肝病毒表面抗原疫苗、口蹄疫疫苗等。值得一提的是，转基因植物疫苗有良好的发展空间。将有效基因编码的免疫原插入植物细胞基因组中，使其稳定表达，人及动物可随摄食达到免疫预防接种的目的。上述新型疫苗多数正在研制中。
6 l* u+ f  p$ ^　　四、美国实体器官移植供、受者的预防接种指南
2004 年美国制定了针对器官移植患者的预防接种指南。指南中，分别推荐了儿童及成年移植受者移植受者应该接受的免疫预防接种疫苗种类（表1、2）。并且对患者家属和护理人员及患者的密切接触者也做了相应建议（表4）。还推荐了患者外出旅行的接种内容（表3）。
; T/ k' Z, I0 G) E& i, C　　指南强调移植的供、受者是感染的高危人群。应当进行各种努力，在移植前确保移植受者及他们的监护人和相关医务工作者，接受并完成计划免疫的预防接种及强化免疫。由于在器官衰竭时对疫苗的免疫反应减弱，应该努力保正受者在患病早期得到免疫。尿毒症患者首次在临床就诊时，应回顾预防接种史，包括：计划免疫的状况、接种的种类和方案、完成的时间。当受者登记列入等待名单后应当再次回顾免疫接种的状态。
移植后当免疫抑制水平达到稳定状态时，大约术后六个月预防接种应该重新开始。移植后进行免疫预防接种是安全的，但是由于疫苗的免疫源性受器官衰竭和移植后免疫抑制的双方面影响，应该通过血清学分析证明预防接种是否有效。一般情况移植后不推荐使用活疫苗，麻疹、风疹、腮腺炎和水痘疫苗推荐在移植前给予。吸入型的流感疫苗是活疫苗，不推荐移植受者接种，他们的家人和护理人员也不应使用。护理人员、密切接触受者的人和家庭成员应全部完成推荐的预防免疫接种，特别是应该每年接受流感疫苗接种。
* W& P1 U) j) k$ O0 V2 O　　由于患者移植后处于免疫抑制状态，疫苗的免疫原性减弱，有些疫苗，像肺炎疫苗，应该在移植前接种；移植后还应每3-5 年规律的重复给予。移植前后都应检测一系列乙肝表面抗体滴度，以确定免疫状况。流感病毒、肺炎肺炎疫苗在接种后需要进行血清学效价检测，以确定抗体滴度是否达到要求。狂犬病疫苗不作为常规接种。推荐对有接触史、职业中接触动物和宠物爱好者应该进行接种。
通常情况下，牛痘应该在6 岁之前已经接种过。当移植受者与天花患者有面对面的接触史时，应给予接种；如果可能还需要同时给予牛痘免疫球蛋白。接触不密切的患者不应接种。在美国，卡介苗的接种指征有下列限定：不可避免的与结核接触；有证据对结核传播的预防措施已经失败或不可能进行预防的情况。脑脊膜炎疫苗主要针对以下移植人群：军人、到高危地区旅行、备解素和末端补体成分缺乏者、无脾患者、准备野外露营。
对需要外出进行国际间旅行的移植受者（表3），指南推荐使用的疫苗中，灭活的霍乱疫苗（仅在美国获准生产使用）免疫源性较差反应源性较高；霍乱减毒活疫苗应避免在免疫抑制的病人中使用。口服重组整死细胞B 亚单位疫苗对免疫抑制和免疫缺陷的受者应该没有危险。去亚洲和南非的一些国家旅行的患者，如果是免疫抑制状态不应该接种黄热病疫苗。应该避免口服伤寒活疫苗（Ty21a），可以优先考虑静脉给予伤寒多糖疫苗。
指南对移植患者的护理人员、密切接触者、家庭成员的预防接种也做了相应规定（表4）。尽管减毒活疫苗系列对敏感的家庭密切接触者很少有传染的危险，护理人员和家庭成员仍不应接受吸入式流感活疫苗。家庭成员和密切接触者中的野生型水痘菌株对血清学阴性的移植受者仍具有很大的危险性；而水痘疫苗株的传播危险低，疫苗相关的疾病也很轻微。人流感病毒疫苗用于未被免疫（感染或接种）过的儿童家庭成员。　　五、预防接种的禁忌症
4 K7 V  ]7 G4 X1 q; }6 D$ C严格掌握接种疫苗的禁忌症，对器官移植患者尤其重要。通常将禁忌症分为一般禁忌和特殊禁忌，一般禁忌症包括对整体疫苗接种的禁忌；特殊禁忌症指对特定疫苗的专有的禁忌症。移植受者处于免疫抑制状态，对于接种减毒活疫苗应严格禁止。
1．一般禁忌症 　（1） 发热 患者可能有感染存在，应等发热停止并查明发热原因后再开始预防免疫接种；（2） 急性传染病 有明确的急性传染病接触史未过检疫期；（3） 过敏体质 应该了解过敏原，并核对疫苗中是否含有相应的过敏原；（4） 免疫缺陷者 器官移植受者、免疫功能低下者、放化疗患者、孕妇、哺乳期妇女，禁忌使用活疫苗；（5） 伴随严重的慢性疾病 有明确的心、肺、肝、肾、血液等系统的慢性疾病。如果患者处于稳定期，可以接种反应较小的疫苗。严重皮肤疾病；（6） 近1 个月内注射过丙种球蛋白者，不能接种活疫苗。
2． 特殊禁忌症 　（1） 患有癫痫、癔病、脑炎后遗症、抽搐等神经系统疾患和精神病者，包括已痊愈者，应慎重接种乙型脑炎疫苗、百白破三联，特别是乙脑、流脑疫苗；（2）湿疹、化脓性中耳炎或其他严重皮肤病者禁用卡介苗；（3）肾炎的恢复期及慢性肾炎患者禁用白喉疫苗；（4）发热伴有一周内每日腹泻4 次以上的儿童，严禁服用脊髓灰质炎活疫苗糖丸。
# K( J5 \9 D1 b: Y: c　　六、预防接种反应
/ J. U( v+ W- U9 S8 m/ O) x5 l由于疫苗是由致病原制备而来，人体接种后会引起一系列的局部或全身反应。发生反应的原因一般有几方面：制剂质量问题、接种操作技术问题和受种者自身的个体因素。器官移植患者的免疫功能低下状态，可以使疫苗的免疫原性不足，接种后不能达到预期的血清抗体效价。而接种后的变态反应、非特异性炎症、细胞因子的大量释放等，可能造成对移植物的不利影响。因此，给予器官移植患者接种时，应严格检查制剂质量，遵守操作规程，对高敏患者给予特殊处理。
国务院2005 年颁布的《疫苗流通和预防接种管理条例: 预防接种工作规范》，规范中详细介绍了疫苗接种后可能发生的不良反应及处理原则和细则。根据规范本文将不良反应分为局部与全身反应两大类。治疗过程大同小异，所以在此只介绍处理原则。实际工作中遇到接种反应，还应根据规范中的细则进行临床实践。
1． 局部反应（1） 无菌性脓肿；（2） 局部过敏性反应(Arthus反应,重复注射时)；（3）血管性水肿；（4）臂丛神经炎，多见于3 月内；（5）接种卡介苗后局部化脓性感染；（6）局部脓肿；（7）淋巴管炎和淋巴结炎；（8）蜂窝织炎。
  a# C( ~! t2 p$ _8 {) \& w/ H+ e$ e4 [治疗以对症治疗为主，必要时予以脱敏、抗炎治疗。
2．全身反应 （1）热性惊厥；（2）过敏反应 过敏性休克；过敏性皮疹；过敏性紫癜(多在1-7 天内发生)；血小板减少性紫癜，多发于两周左右；（3） 多发性神经炎，常发生在1-2 周；（4）癫痫，发生在15 天内；（5）脑病，发生在15 天内；（6） 脑炎和脑膜炎，发生在15 天内；（7） 脊灰疫苗相关病例，见于免疫低下幼儿)；（8）接种卡介苗后的异常反应；淋巴结炎；骨髓炎；全身播散性卡介苗感染；（9）全身性化脓感染；毒血症；败血症；脓毒血症；（1 0）晕厥；（11）癔症和群发性癔症。
治疗以脱敏、对症、抗炎治疗为主，必要时针对相应疫苗疾病进行治疗。
) j  i1 z% G: l" d; p6 F. `9 \3 q　　七、结语
3 e: s2 g* Y9 S, M" v  e　　器官移植患者的免疫预防接种，应该从准备登记手术体检时开始。要了解患者的预防接种史，补充尚未接种的项目。术后进行预防接种是安全的和必要的，但是，活疫苗在此类患者是禁忌使用的。有些疫苗，像肺炎疫苗，从第一次接种后应该定期接种。与患者共同生活的密切接触者和医务工作人员，也应该完成计划免疫中要求的接种内容。同时，还应当接受计划免疫以外的第二类疫苗的接种，如：肺炎、流感等，减少将感染传播给移植患者的机会。器官移植患者因使用免疫抑制剂而处于免疫功能低下状态，对疫苗的免疫应答反应低下，应监测一些疫苗的免疫水平和接种效果。

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