肾移植患者高尿酸血症与痛风的研究进展

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引　　言
- T# Q. r! @% X& s高尿酸血症是临床常见的问题,在肾移植患者中亦较为常见。肾移植术后痛风的发病率约占2%～13% ,可导致疼痛、毁坏性关节病变、肾功能损伤等。这类患者伴发的痛风和其他原因引起的痛风比较,病情复杂,治疗相对困难。若处理不当,将会影响肾移植患者的人/肾存活率[ 1～3 ] 。目前,对这类患者的治疗方案和时机尚存在争议。本文就近年来的研究进展进行综述。
1　尿酸代谢
/ j  |3 |+ `& k* F# L9 C尿酸是人类嘌呤代谢的终产物。尿中尿酸的溶解度则主要与尿液pH值有关。尿酸的第一个电离常数(pK)为5. 5,此时,可导致尿酸的1 个质子丢失,形成阴离子尿酸盐。第二个pK是10. 3,在人类无生理意义。当尿液pH < 5. 5时,尿酸呈过饱和状态,溶解的尿酸减少; pH > 6. 5时,大部分尿酸以阴离子尿酸盐的形式存在。尿中阳离子浓度可影响尿酸盐的溶解度。另外,尿钠浓度升高,可导致一水尿酸钠复合物的形成增加,后者的溶解度高于未解离尿酸的溶解度[ 4 ] 。
111　尿酸的产生　有内源性途径和外源性途径。内源性尿酸由体内细胞核酸分解代谢产生的嘌呤合成。正常情况下,相对恒定在300 ～400 mg/d;外源性途径受饮食的影响,富含动物蛋白的食物可使嘌呤的积聚增加,后者通过一系列与黄嘌呤代谢有关的酶促反应(终末反应)形成尿酸。约2 /3的尿酸通过肾排泄,在小肠、皮肤、头发、指甲中排泄约占1 /3。在小肠中,细菌可将尿酸分解为二氧化碳和氨,以小肠气体的方式清除或在尿中被吸收、排泄。在生理性pH值下,大部分血尿酸以一水尿酸钠离子形式存在,仅5%的尿酸以蛋白结合的形式存在。尿酸在肾小球完全滤过后,99%的滤过尿酸可从近曲小管再吸收。其中大部分尿酸在近曲小管的起始部( S1 段)完全再吸收。一部分尿酸分泌后可在近曲小管的远端再吸收。尿液中滤过尿酸占10% ,尿酸排泄占8% ～12% ,此为再吸收后剩余的部分,说明尿酸的肾小球后分泌和再吸收在尿酸排泄的调节中具有重要作用[ 5 ] 。影响尿酸排泄的因素有: 血容量、尿量、血尿酸浓度、尿pH值、酸中毒以及呋塞米等利尿药物的应用等。
1 p. J; N6 j2 M0 Q2 d$ {112　病理生理　当尿酸生成过多、过快或肾排泄尿酸减少,血尿酸浓度> 416 mmol/L,即为高尿酸血症。痛风则是由尿酸2钠晶体在关节液与关节周围组织中病理性沉积产生的一种炎症性病变,为一种疼痛性疾病。当尿酸明显升高时,易导致尿酸钠结晶体的形成,发生痛风。一般而言,痛风常伴有高尿酸血症存在,但高尿酸血症却不一定有痛风的发生。任何促进尿酸产生、减少尿酸排泄的因素,均可导致痛风的发生。关节部位发生痛风与组织中尿酸含量、关节液pH值、关节液温度、大分子物质的存在有关。尿酸盐在血中过饱和时,易在肾内沉积而导致高尿酸性肾病或尿酸性结石的形成,亦可因大量尿酸和尿酸盐在肾小管腔内沉淀、结晶,产生梗阻性肾病或急性肾功能衰竭[ 4, 6 ] 。在灵长类动物中,嘌呤在肠上皮细胞内黄嘌呤氧化酶等作用下,进一步分解为尿酸盐,通过肾排泄。尿酸盐在肾小球可以自由滤过,但在肾小管中的处理过程则较为复杂。尿酸由近曲小管的起始部分泌,在较远处再吸收,并进一步分泌。一些有机酸阴离子可在近曲小管中与尿酸的分泌产生竞争,因此,乳酸、酮症酸中毒时可导致血尿酸增高。
! A: }7 v6 q2 |2　尿酸和肾移植
襻类及噻嗪类利尿药可增加近曲小管对尿酸的再吸收,并减少尿酸的分泌。当肾功能受损时,肾对尿酸的排泄亦减少。高血压和水肿是肾移植患者较为常见的临床表现,常采用利尿药治疗。因此,肾移植患者可发生高尿酸血症。但在另一些患者,可出现低尿酸血症和高尿酸尿,这与类固醇激素的促尿酸排泄作用以及近端肾小管功能紊乱有关[ 7～9 ] 。接受环孢素A (CsA)治疗的肾移植患者,高尿酸血症和痛风的发生率均可明显增加。一项对接受CsA为主的免疫抑制治疗者5年随访发现,尿酸升高者占80% ,痛风发生者占4. 6% ,而非CsA治疗组高尿酸占55% ,无痛风出现[ 3 ] 。对服用硫唑嘌呤(AZP)和泼尼松的患者20 年随访发现,痛风的发生率达23% ,提示随着肾移植术后时间的延长,非CsA 组患者痛风的发生率亦有明显升高[ 10 ] 。在接受CsA治疗的患者中发现,丙磺舒对高尿酸血症患者的促尿酸分泌作用小于正常尿酸者。另外,采用尼莫地平治疗8天可最大程度地刺激尿酸分泌,可达45. 7%。但尼莫地平增强肾小管对尿酸的分泌是由于逆转了CsA 导致的血管收缩还是影响尿酸分泌、运输过程尚不清楚。研究还发现, CsA导致高尿酸血症的患者出现固定性关节病变与高血压性肾病者相类似,两者均可导致肾微血管减少,对尿酸的运输功能产生影响[ 11 ] 。痛风可发生在肾移植术后的数月或数年中,与CsA的用药时间较长有关,而CsA浓度、剂量与痛风的发生关系不大。一组接受CsA 加雷帕霉素(Ra2pamycin)治疗的肾移植患者,在高血压发生的同时,CsA的肾毒性及尿酸水平亦升高,提示雷帕霉素可加重CsA的肾毒性,继而促进高尿酸血症的发生。另外,他克莫司( FK506)亦可导致肾移植患者高尿酸血症的发生[ 12 ] 。
3　临床特征
肾移植患者的痛风可在肾移植术后的几个月或几年中发生,临床表现与其他原因所致的痛风相类似。通常先出现高尿酸血症,大多数患者可伴有关节病变,关节活动受限、局部温度升高,发热、寒战、白细胞增多等。免疫抑制药的维持性治疗并不能消除或减轻上述症状。肾移植痛风患者常形成痛风石,常出现在关节附近或耳廓皮下,破溃时可形成瘘管,流出含大量尿酸结晶的白色黏液,瘘管不易愈合。Baethge报道4例肾移植患者,在术后5年左右出现凝灰岩色痛风石。但目前尚无有关肾移植术后上述痛风石形成的流行病学资料[ 13 ] 。痛风石有损外貌,伴有痛风性不适。较大痛风石可导致脊髓受压,下背部疼痛等。皮下痛风石可侵蚀皮肤及其排泄系统,是发生严重感染、脓毒症的潜在病灶[ 14 ] 。
4　治　　疗
8 ^+ P' t% L* j4. 1　痛风性关节炎的治疗　一旦确诊,应积极进行抗炎治疗。可供选择的方法: ①秋水仙碱:大多数患者可采用秋水仙碱治疗,疗效较好。开始剂量为0. 6mg/6 h,当出现腹泻、腹肌痉挛、恶心等不适时可减至0. 6 mg, 1～2次/d,维持性治疗。该药物可诱发神经肌肉病变,出现无力、血肌酐升高。肌肉活检见有特征性空泡,即可确诊肌病。另外,当肾功能异常时,出现上述并发症的可能性增加[ 15, 16 ] 。因此,对肾功能异常的肾移植患者使用秋水仙碱时,应持慎重的态度,其最大用药剂量方案为第1、2 天0. 6mg/h ×2次,第3～10天0. 6 mg/d,当出现腹泻时停药。②非类固醇类抗炎药物(NSA ID) :可治疗痛风性关节炎。此类药物对肾血流动力学会产生可逆性影响,导致高钾血症。因此,对肾移植患者,尤其是移植肾功能受损患者,在采用NSA ID治疗时应慎重。对这部分患者可用舒林酸( Sulindac)和非乙酰水杨酸治疗。选用水杨酸制剂时,应警惕其对尿酸的剂量依赖性。低剂量时,可抑制尿酸盐分泌,导致血尿酸浓度升高;中等剂量时,对尿酸的影响是中性的;大剂量时,可促进尿酸的排泄。因此, 对接受NSA ID治疗的患者,应对血生化和肾功能进行定期检测。西乐葆(Celecoxib,塞来昔布)为一种新型环氧酶22抑制剂,与传统的NSA ID比较,对肾的影响较小,有可能成为治疗肾移植痛风患者的安全方法[ 17, 18 ] 。③皮质类固醇激素:可用于治疗急性痛风发作。因大部分肾移植患者在痛风发作前已采用小剂量泼尼松或甲泼尼松维持性治疗。因此,在急性痛风发作时,可采用增加剂量的方法治疗。具体方法:泼尼松0. 5～1. 0 mg/ ( kg·d) , 3～7天,然后维持量治疗14天。对低维持量治疗的患者, 采用促肾上腺皮质激素(ACTH) 40～80 u肌内注射,必要时可重复使用。
& i9 C0 {& h# p+ o, ^4. 2　痛风的预防及高尿酸血症的治疗
41211　小剂量秋水仙碱　剂量为0. 5～0. 6 mg/d,能有效预防痛风的复发,但对有神经肌肉病变的患者应避免使用。
41212　抗尿酸治疗　为预防痛风的另一方法。①采用别嘌醇治疗,减少尿酸的产生。此药与嘌呤的结构相似,但与黄嘌呤氧化酶的亲合力较嘌呤大。别嘌醇通过与黄嘌呤氧化酶结合,抑制黄嘌呤氧化酶活性,从而减少嘌呤向尿酸的转变,使血尿酸降低。另外,别嘌醇可抑制AZP的分解。因此,对服用AZP的肾移植患者使用别嘌醇时,为避免骨髓抑制,用量可减至常规剂量的25% ～50% ,并密切注意血细胞的变化。另外,在肾功能不全时易致氧化嘌呤积聚,导致别嘌醇中毒。因此,在肾移植患者中,使用别嘌醇时的起始剂量应小, 一般可采用100～200 mg/d。目前,在许多免疫抑制方案中, 已将AZP改为霉酚酸酯(MMF) 。MMF通过抑制嘌呤合成的从头合成途径(De novo)通路,影响嘌呤代谢,但别嘌醇对MMF的代谢却无明显影响。因此,这两种药物合用比别嘌醇和AZP合用的安全性好。别嘌醇不增加尿酸的排泄,对肾功能无明显影响,故采用别嘌醇治疗时比采用促进尿酸排泄的药物更安全、有效,但不适宜于对别嘌醇过敏或不能安全使用该药者。②使用促进尿酸排泄的药物:丙磺舒可抑制近端小管对尿酸的再吸收。用药后可使尿酸的排出量增加20%～40% ,但肾功能不全时应慎用。对使用CsA的患者,肌酐清除率在30 ml/min时,丙磺舒无促进尿酸排泄的作用。对少数CsA治疗的患者,过多的尿酸排泄可致尿酸结石的形成或产生急性尿酸性肾病[ 19～21 ] 。因此,服用丙磺舒的肾移植患者,应定期测定尿酸的水平并行超声检查,了解有无尿酸结石的产生。对高尿酸患者,有尿酸结石病史者,应增加液体的摄入量,并用碳酸氢钠碱化尿液。
* K+ I" b* i4 \/ q3 [41213　撤除CsA　对采用上述方法仍不能得到安全有效治疗的复发性重症痛风患者,可考虑撤除CsA,以缓解症状。但应对停药的危险性和临床效果进行充分的估计。
41214　将CsA更换为FK506　Pilmore等[ 21 ]认为,高尿酸血症和痛风的发生均与使用CsA 有关,将CsA改为FK506, 1 个月后痛风的临床症状即可消失,而对移植肾功能无明显影响。
  d, f* K0 z) }41215　氯沙坦治疗　Schmidt等[ 22 ]研究发现,氯沙坦可增加尿酸和钾的排泄,因而采用氯沙坦治疗可降低因CsA导致的高血压以及高尿酸血症。
" c3 ^9 A0 `- S+ o& Y# o" k5　结　　语
7 @/ U$ z) W7 z7 x) u& X高尿酸血症和痛风是肾移植患者常见的问题,其发病多与肾移植术后使用CsA 为基础的免疫抑制治疗有关。对其预防与治疗问题目前尚无统一的认识,有待进一步的研究。对肾移植术前即有高尿酸血症或有痛风病史者,可在肾移植术后应用CsA
8 F- a  I: P4 Z  `8 T3 W& f治疗时采取降低尿酸的干预措施。